Im Jahr 1815 endet die napoleonische Fremdherrschaft. Die europäische und politische Landschaft wird neu geordnet. Der Wiener Kongress 1815 gestaltete Europa neu, Preußen und Sachsen schlossen den Friedens- und Freundschaftsvertrag vom 18. Mai 1815 um, wie es ihrerseits wörtlich hieß zur „Wiederherstellung der Ordnung und Ruhe in Europa“ beizutragen. Durch diesen Vertrag trat Sachsen drei Fünftel seiner Gebiete an Preußen ab, die als Herzogtum Sachsen in Preußen eingegliedert worden sind. Es entstand die preußische Provinz Sachsen, die in drei Regierungsbezirke eingeteilt wurde.
Die preußische Kreisverfassung mit der Kreiseinteilung für die allgemeine Landesverwaltung löst die bisher gültige Ämterverfassung ab.
Zur Optimierung der Verwaltungsarbeit wurde die Regierung angewiesen, nach Vorbild der bereits bestehenden Provinzen Preußens, die Einrichtung und Einteilung in Kreise vorzunehmen.
Die neue Einteilung in Kreise im Regierungsbezirk Merseburg erfolgte per Verordnungen und Bekanntmachungen der Königlichen Regierung zu Merseburg No 33. vom 11. September 1816.
Der mit dem 01. Oktober 1816 gebildete Kreis Wittenberg setzte sich aus dem größten Teil der kursächsischen Ämter Wittenberg und Pretzsch sowie einzelnen Orten der kursächsischen Ämter Schweinitz und Seyda zusammen. Der Sitz des Landratsamtes und der späteren Kreiskommunalverwaltung war Wittenberg. Kleinere Kreisgrenzenänderungen erfolgten in den Jahren 1911, 1937 und 1938. Die Stadt Wittenberg schied 1922 aus dem Kreisverband aus und bildete bis zur Kreisreform im Juni 1950 einen eigenen Stadtkreis. Im Übrigen blieb das Kreisgebiet bis zur Verwaltungsreform von 1952 unverändert.
Als erster königlich preußischer Landrat des Kreises Wittenberg wurde der ehemals kursächsische, ab 1806 königlich-sächsischer Amthauptmann des Kurkreises und Rittergutsbesitzer Friedrich Wilhelm Curt von Leipziger auf Kropstädt, Jahmo mit Ließnitz, Weddin und der Wüstemark, Boßdorf und Assau eingesetzt (1816-1821).
Der 1761 in Dresden geborene von Leipziger entstammte einem alten markmeißnischen Adelsgeschlecht, das sich nach der Stadt Leipzig nannte. Er verstarb 1824 in Kropstädt.
Auf Schloss Kropstädt befand sich von 1816 bis Juli 1821 auch das landrätliche Büro.
In seinen Beständen verfügt das Kreisarchiv Wittenberg über Karten und Pläne, aber auch über vielfältige Sekundärliteratur. Zur Erforschung der Geschichte, insbesondere dieser Zeit ist das Kreisarchiv mit anderen Archiven, insbesondere dem Landesarchiv Sachsen-Anhalt, dem Sächsischen Hauptstaatsarchiv und dem Brandenburgischen Landeshauptarchiv sowie vielen anderen Institutionen vernetzt.